Op vrijdag 1 februari aanstaande zal Petra Langerak uit de onderzoeksgroep van Heinz Jacobs haar proefschrift getiteld “DNA Damage Tolerance: From Error Free UV-Damage Bypass to Mutagenesis of Immunoglobulin Genes” verdedigen ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit van Amsterdam. Haar promotor is prof. Jannie Borst.
Polymerases
Een speciale groep van polymerases (de enzymen die DNA synthetiseren) die cellen kunnen beschermen tegen DNA-schade staat centraal in het onderzoek dat in dit proefschrift beschreven wordt.
Wanneer een cel blootgesteld wordt aan schadelijke stoffen, zoals het ultraviolet licht dat in zonlicht voorkomt, kan het DNA van de cel beschadigd raken. Het dupliceren van het DNA van de cel ter voorbereiding van de celdeling kan door DNA schade tot stilstand gebracht worden. Dit kan vreselijke gevolgen hebben, variërend van DNA breuken tot celdood.
Om zichzelf hier tegen te beschermen, beschikt een cel over speciale polymerases die in de aanwezigheid van de schade het DNA toch kunnen dupliceren: TLS polymerases. Dit komt doordat TLS polymerases veel slordiger zijn dan andere polymerases. Hoewel het gebruik van TLS polymerases gunstig is voor cellen in de aanwezigheid van DNA-schade, kan misbruik juist leiden tot het introduceren van fouten in het DNA. Het is daarom zeer verstandig om het gebruik van TLS polymerases aan banden te leggen.
B-cellen
De belangrijkste vraag die beantwoord wordt in dit proefschrift gaat over hoe dit gebruik gereguleerd wordt. Om deze vraag te beantwoorden heeft Petra een proces bestudeerd dat plaats vindt in antilichaam producerende cellen: B cellen. Hier wordt gebruik gemaakt van de slordigheid van TLS polymerases om veranderingen in het DNA (mutaties) te introduceren in het gen dat codeert voor het antilichaam.
Het blijkt dat PCNA, een eiwit dat polymerases bindt en ze bij het DNA houdt zodat ze hun functie kunnen uitoefenen, hiervoor heel belangrijk is.
Vlaggetje
Wanneer het gunstig is om TLS polymerases te gebruiken, wordt er een soort vlaggetje op PCNA gezet in de vorm van een ubiquitine molecuul. De combinatie van PCNA met ubiquitine wordt door TLS polymerases herkend, waardoor ze naar het DNA komen. Cellen die de TLS polymerases niet kunnen activeren doordat er geen ubiquitine molecuul op PCNA kan worden gezet, laten een heel ander patroon van mutaties zien dan cellen die dit wel kunnen. Bovendien zijn deze cellen heel erg gevoelig voor verschillende soorten van DNA schade.
Stelling 3 behorende bij het proefschrift: Mens en gist hebben meer gemeen dan bier alleen.
De openbare verdediging van het proefschrift vindt plaats in de Agnietenkapel in Amsterdam om 12.00 uur.