Op woensdag 5 maart aanstaande zal Sander Veltkamp zijn proefschrift getiteld 'Clinical pharmacological and translational research on novel formulations of anticancer drugs' verdedigen ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit van Utrecht. Zijn promotoren zijn prof. Jan Schellens en prof. Jos Beijnen.
In zijn proefschrift beschrijft Sander Veltkamp zijn onderzoek naar de toediening van anti-kankermedicijnen. Een voordeel van orale toediening van chemotherapie is dat de patiënt het middel thuis kan innemen. Daarnaast kan met orale toediening een continue blootstelling van de tumor aan het antikanker middel worden bereikt.
Gemcitabine werd voor het eerst oraal gegeven als capsule aan patiënten met een vergevorderd stadium van kanker. Met een nieuwe analyse methode werd de actieve metaboliet gemcitabine trifosfaat (dFdCTP) gemeten in witte bloedcellen van patiënten. Gemcitabine werd in hoge mate gemetaboliseerd door het enzym cytidine deaminase in de lever naar 2’,2’-difluorodeoxyuridine (dFdU).
Uit onderzoek in menselijke lever- en longkankercellijnen bleek dat dFdU verder wordt omgezet naar dFdU trifosfaat (dFdUTP) en wordt ingebouwd in DNA. De metaboliet dFdUTP had een vergelijkbare toxiciteit als dFdCTP en werd in hoge mate intracellulair gevormd in patiënten die werden behandeld met gemcitabine.
Uit muizenproeven bleek dat continue orale toediening van gemcitabine leidt tot ophoping van dFdUTP in de lever wat mogelijk bijdraagt aan levertoxiciteit van gemcitabine. Op basis van de verkregen inzichten is een nieuwe gemcitabine formulering ontwikkeld die resistenter is voor omzetting naar dFdU en mogelijk leidt tot een sterker antitumor effect.
Verder werden nieuwe orale toedieningsvormen (capsules en drinkoplossingen) van paclitaxel, zonder het bestanddeel Cremophor EL, onderzocht in patiënten. Cremophor EL kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken na intraveneuze toediening en remt de opname van paclitaxel vanuit de darm.
Orale toediening van paclitaxel wordt bemoeilijkt vanwege uitscheiding van paclitaxel door het eiwit P-glycoproteine in de darm en vanwege metabolisme in de darm en lever.
Daarom werd paclitaxel toegediend in combinatie met cyclosporine, een remmer van het eiwit P-glycoproteine.
De nieuwe paclitaxel toedieningsvormen werden goed verdragen en paclitaxel werd goed opgenomen vanuit het maagdarmkanaal in de bloedbaan.
BMS-275183, een paclitaxel-achtige verbinding, leidde tot antitumor activiteit in patiënten met grootcellig longkanker na tweewekelijkse toediening als capsule. Verder werd met het nieuwe middel delimotecan, een camptothecine analoog, veelbelovende klinische activiteit bereikt na intraveneuze toediening 1 keer per 6 weken in patiënten met verschillende typen tumoren zoals colorectaal kanker en hoofd-hals kanker.
Stelling 3 behorend bij het proefschrift: Gelet op de potentieel carcinogene werking van acrylamide gooit Piet pepernoten niet voor niets in een of andere hoek (www.vwa.nl).
De openbare verdediging van het proefschrift vindt plaats in de Academiegebouw van de Universiteit Utrecht, Domplein 29 te Utrecht. Tijd: 10:30 uur.