Op dinsdag 18 maart aanstaande zal Mirjam Epping haar proefschrift getiteld 'Functional genetic screens as tools to discover signaling pathways targeted by cancer drugs' verdedigen ter verkrijging van de graad van doctor aan de Universiteit Utrecht. Haar promotor is prof. Rene Bernards.
Een nieuwe groep anti-kanker medicijnen (“histon deacetylase remmers”) blijkt bij sommige patiënten beter te werken dan bij anderen, maar het is niet bekend waarom dit zo is. Deze medicijnen werken bij patiënten meestal goed bij een speciale vorm van non-Hodgkin kanker, namelijk een T cel lymfoom dat zich in de huid manifesteert. Mirjam Epping heeft onderzocht welke genen resistentie tegen deze groep van medicijnen kunnen veroorzaken om te begrijpen hoe deze medicijnen werken door in kankercellen een groot aantal genen stuk-voor-stuk hyper-actief te maken.
Daarna heeft zij getest hoe de cellen reageerden op de medicijnen. De meeste kankercellen stopten met groeien of gingen dood als gevolg van behandeling met de medicijnen. Enkele cellen reageerden afwijkend, namelijk zij bleven groeien, dus waren resistent geworden tegen de medicijnen. In deze resistente cellen heeft zij onderzocht welk gen de resistentie veroorzaakte. Zo is het gen voor de receptor voor vitamine A-zuur gevonden, wat duidt op een betrokkenheid van vitamine A-zuur signalering bij de groeiremming van kankercellen die deze medicijnen veroorzaken. Vitamine A-zuur signalering komt van nature in het lichaam voor en leidt tot groeiremming en differentiatie/specialisatie van cellen.
Het tweede gen dat zij en haar collegae vonden in de resistente cellen, PRAME, was een onverwachte vondst. In 88-95% van de patiënten met melanoom, de meest kwaadaardige vorm van huidkanker, is het gen PRAME hyper-actief. Ook bij verschillende andere vormen van kanker is dit gen over-actief, maar het was lange tijd onbekend wat de functie van dit gen zou kunnen zijn. Zij hebben gevonden dat PRAME vitamine A-zuur signalering blokkeert, waardoor melanoomcellen met veel PRAME ongevoelig zijn voor het van nature aanwezige vitamine A-zuur signaal. Melanoomcellen zijn vrijwel altijd resistent tegen vitamine A-zuur, maar helaas, ook tegen veel andere behandelingen. Door het gen PRAME te inactiveren in melanoomcellen, konden zij de cellen weer gevoelig maken voor vitamine A-zuur.
Het resultaat was dat door inactivatie van PRAME het mogelijk werd om de uitgroei van melanoomtumoren te remmen met een vitamine A-zuur behandeling.
Een belangrijke mogelijke toepassing van dit onderzoek is dat dit werk suggereert dat combinatie van deze histon deacetylase remmers met vitamine A-zuur veel effectiever is in de behandeling van kanker. Experimenten is muizen tonen aan dat dit inderdaad het geval is.
De openbare verdediging van het proefschrift vindt plaats in het Academiegebouw van de Universiteit Utrecht om 16.15 uur.